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        技術文章

        密封完整性測試(CCIT)-從法規到生產(中)

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             化學藥品注射劑仿制藥質量與療效一致性評價技術要求(征求意見稿)中,穩定性研究技術要求中提到:“穩定性考察初期和末期進行無菌檢查,其它時間點可采用容器密封性替代。容器密封性可采用物理完整性方法(例如壓力/真空衰減等)進行檢測,并進行方法學驗證。"

               在產品生命周期中不同階段對CCIT的要求。實際生產和操作過程中如何滿足這些要求呢?目前市場上有哪些方法可供選擇?不同的產品如何選擇合適的檢測方法呢?本篇將圍繞這些內容展開進一步的討論。


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        1、常見的容器密封完整性驗證方法主要有如下幾種

        1.1 微生物侵入實驗法驗證密封完整性:

        往產品容器內灌入培養基并按常規方式壓塞,軋蓋,滅菌后冷卻備用。將冷卻后的容器倒置并將瓶口完全浸沒于高濃度的運動菌液中,如大腸埃希菌,銅綠假單胞菌或粘質沙雷菌,4小時后,將容器外表面消毒并培養,看是否有挑戰性細菌在容器內生長。

        1.2 飽和鹽水法測試密封性:

        有些產品可以做鹽水滲入試驗:在玻璃瓶灌入注射用水,并按常規方法密封(壓塞、軋蓋),此后,將其倒置于一盛有飽和鹽水的托盤內,是膠塞及鋁蓋全部進入飽和鹽水中。將其放入滅菌設備并按常規的滅菌程序滅菌,分析瓶中內容物是否含氯化鈉檢查密封完整性。

        1.3 亞甲基藍溶液法:

        取適當數量的玻璃瓶,在玻璃瓶中灌入注射用水,按常規方法壓塞、軋蓋。膠塞及樣品的處理最好模擬實際生產工藝。將樣品倒置,放入裝有一定濃度亞甲基藍溶液的容器中,使其完全浸沒。將容器放入真空箱中抽真空,維持一段時間,真空箱恢復至常壓,繼續維持一段時間。取出,用水沖洗瓶外,目檢。亞甲基藍溶液不得滲入瓶內。

        開發階段的容器密封完整驗證方法有時也用于生產過程中的檢測。

        2、常見的密封完整性檢查方法主要有如下幾種

        2.1 利用染色浴測試密封性:

        在高溫滅菌箱滅菌之后,染色浴的測試可以在滅菌腔室內進行(如果技術條件允許的話),也可在另一個可以調整壓力的容器中進行。將容器完全浸沒在染色浴,并且存在負壓的環境中。如果該容器有裂縫,空氣就會從瓶中溢出,當容器表面有正壓時,染色溶液會從裂縫進入瓶內部。通過目檢剔除變色的容器。

        對于小批量產品,染色浴是一個相對經濟的做法,不需要很多技術儀器,而且可以檢出較大的泄漏。然而,該方法具有如下缺點:

        ●必需對染色浴的溶液(染色物)進行控制,維護,并在使用后,以適當的方式排放,以符合環保的要求。此外,應確定清潔步驟,以便可靠的清除染色物的殘留;

        ●如果是棕色玻璃,那么此方法的靈敏度較差,結果較難確認;

        ●如果該測試是在另一個可調壓力的容器中進行,過程比較復雜,包括抽真空、加壓(每次需要30分鐘)以及產品轉移、測試等步驟;

        ●染料被稀釋或隨著時間褪色;

        ●存在微生物污染風險,在容器上的裂痕須較大,才能在目檢中檢出,微小而不易檢出的染色溶液滲漏,可導致微生物或化學污染。(詳見圖片1示例)。


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        圖1,染色浴法檢測后不同程度的泄漏樣品

        2.2 蒸汽中的密封完整性測試:

        灌裝有油性溶液的容器在高壓滅菌箱中抽真空以及連續的壓力變化后,蒸汽可以滲透入容器中,這樣可以在油相中發現可見的渾濁,或者在出現較大的裂痕時,在容器的底部會出現可見的油水兩相分界。這種情況都可以通過目檢或者電氣檢查法檢測到。

        考慮到以上檢測方法的缺點,監管和法規更推薦使用無損的物理檢測方法。

        3、常見的幾種無損的物理檢測方法

        3.1 高壓放電法(HVLD):

        檢測原理:利用高壓放電原理,在待檢藥品兩端分別連接兩個電極,C1和C2為藥液和電極之間的電容(因為絕緣瓶壁的阻擋,電極不能與溶液接觸,所以產生電容),R為藥液的電阻值。當容器不泄漏時,回路中會產生較低的微電流為I1;當容器泄漏時,由于泄漏引起的藥液與電極之間的電容消失,即容抗消失,回路中會產生的較高的電流I2,通過電流值的比對,可以判斷出容器是否泄漏。


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        圖2,高壓放電法檢測原理圖

        該方法主要用于在絕緣包裝里面的不易燃導電液體的檢測,在選擇方案時應首先評價該檢測方法和產品的兼容性。其次,儀器的設計/制造會影響檢測結果,需評價設備的檢測工藝能否滿足檢測需求。如,包裝需要被旋轉以捕捉頂空區域的泄漏等。

        不能用該方法檢測的產品有:

        ●電導率低于1.5μS/cm;

        ●油類產品;

        ●裝量太低的產品;

        ●可燃,易燃產品,含有酒精等有機溶劑的產品;

        ●凝膠類產品(流動性差,難以使藥水滲入裂紋);

        ●對氧氣敏感的產品(高壓放電產生臭氧,需考慮臭氧的氧化性)。

        3.2 真空/壓力衰減法(PDLD):

        檢測原理:將待檢測產品置入密封容器中,向密封容器充入定流量、定壓力的正壓或負壓(相對于大氣壓力)氣體,然后保壓至平衡狀態,如果瓶子泄漏,密封容器和瓶子間的空間壓力變化,通過高精度壓力傳感器即可以區分出泄漏瓶與合格瓶。根據不同的應用場合又主要分為以下幾種:壓力衰減法,真空衰減法和差壓法等。


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        圖3,壓力衰減法檢測原理圖(泄漏瓶)

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        圖4,壓力衰減法檢測原理圖(無泄漏瓶)

        該方法適用范圍較廣,水針和粉針注射劑都可選用,在選擇該方法時需注意以下幾個方面:

        ●要求產品表面干燥;

        ●無揮發性藥液不適合真空衰減法檢漏;

        ●蛋白質堵塞可能影響泄漏檢測;

        ●液體泄漏可能污染測試腔體;

        ●儀器設計和制造可能影響測試結果(傳感器和內部系統設計)。

        3.3 激光頂空氣體分析法(HGA):

        以負壓或充氮頂空產品為代表的包裝,是典型的一種瓶子內部的頂空氣體成分與背景氣體——空氣的成分有比較明顯差異的包裝形式,如果瓶子泄漏,頂部空間氣體成分趨近于背景氣體,這樣就可以通過分析頂部空間氣體的某種氣體成分來區分合格品與泄漏品。

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        圖5,頂空氣體分析檢測原理


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        圖6,不同氧氣濃度的吸收光譜

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        圖7,常見的檢測應用(氣體種類)

        選擇該方法時需注意以下幾個方面:

        ●容器有頂空空間;

        ●頂空空間的氣體成份與環境不同(真空或充氮等);

        ●評估系統可達到的精度。不同的檢測工況(如:靜態或動態,離線或在線等)會有差異;

        ●足夠的儲存時間(軋蓋結束后,HGA檢漏前)。

        泄漏是一個過程,不同的產品頂空壓力會導致不同的泄漏率,相對的儲存時間也有差異。例如,假設同樣的漏孔直徑,真空瓶隨著時間真空度損失較快,而充氮的常壓瓶泄漏速度較慢,具體應用時需根據產品特點做評估。

        了解了以上常用的檢測方法內容,基于不同的產品和檢測應用場景,您是否還有疑惑?結合本篇中各種方法的介紹和分析,我們將在下一部分中討論這些主要的容器密封完整性檢測(CCIT)方法的實際應用,希望能為您在選擇具體方法時帶來一些幫助



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